Российский государственный медицинский университет, кафедра детских болезней лечебного факультета
Морозовская детская городская клиническая больница
Москва

Известно, что ювенильный сахарный диабет является одним из наиболее распространенных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространения, "омоложение" заболевания, прогредиентное течение, глубокая инвалидизация, ранняя смертность делает сахарный диабет социальной болезнью (6,15). Патогенетической терапией сахарного диабета I типа является экзогенный инсулин. Однако, заместительная терапия инсулином не позволяет восстановить функцию b-клеток. Частичное восстановление возможно после клинической манифестации заболевания (3, 36), но продолжающийся процесс деструкции b-клеток приводит к полному переходу на заместительную терапию экзогенным инсулином. Терапия даже высокоочищенными препаратами монокомпонентного человеческого инсулина, используемыми в последние годы, не позволяет избежать специфических осложнений диабета и добиться полной компенсации всех видов обмена.

В настоящее время инсулинозависимый сахарный диабет считается аутоиммунным заболеванием, имеющим длительный скрыто текущий период, который заканчивается внезапной острой манифестацией процесса. При этом известно, что какое-то время при уже текущем аутоиммунном процессе сохраняется нормальная секреция инсулина (50). Существует также точка зрения, согласно которой основой всех аутоиммуных процессов является аутоиммунное поражение тимуса (9,38), На моделях диабетических животных показано, что в тимусе при диабете имеются изменения в строме (41,42,48,49), нарушается в связи с этим созревание Т-клеток (43,47,48) и соотношение между различными популяциями Т-клеток (47). Эти исследования могут служить подтверждением повреждения тимуса при сахарном диабете. Для определения функционального состояния тимуса в клинической практике в настоящее время используется метод определения сывороточной тимической активности (СТА), предложенный Bach J.F. в 1975 году (40). В ряде исследований было показано, что падение уровня СТА происходит раньше, чем изменение количественного уровня Т-лимфоцитов (16) и при сниженном уровне СТА может быть нормальное процентное содержание Т-лимфоцитов (16,23). При иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся снижением СТА, выявлены нарушения функциональных свойств Т-лимфоцитов (1,11,16,23,33). Таким образом, определение СТА для оценки функционального состояния тимуса является высоко информативным методом, позволяющим рано диагностировать наличие иммунодефицита.

В литературе имеются немногочисленные работы, посвященные лечению диабета тимическими пептидами. Получены положительные клинические и иммунологические эффекты от применения тимопентина (46, 44), тималина (8, 18,19), комбинации тимостимулина и азатиоприна (45).

При применении тактивина для лечения взрослых больных сахарным диабетом Г.И.Северина и соавт.(31) по типу иммунологической реактивности на препарат выделили 2 группы больных. Одна группа на фоне применения тактивина дает быстрое восстановление иммунологических параметров: больные выходят в иммунологическую ремиссию, которая продолжается 4-6 месяцев и сопровождается отменой инсулина или снижением до минимума его дозы. Больные второй группы также выходили в иммунологическую ремиссию, но это состояние держалось непродолжительное время и не позволяло значительно снизить дозу вводимого инсулина. Улучшение или нормализация изучаемых иммунологических параметров (увеличение Т-лимфоцитов, нормализация соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам, улучшение реакции Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин, снижение циркулирующих иммунных комплексов) при терапии тактивином отмечено в ряде работ (10,12,28,31,32,35). Обращает на себя внимание, отмеченное в даных работах, более выраженное снижение дозы экзогенного инсулина на фоне применения тактивина. В работе (35) доза экзогенного инсулина снижалась на 50-60%, наблюдалась полная ремиссия диабета I типа около 2.5 лет; в работе (32) отмечена полная ремиссия в течение 2-3 месяцев у 2-х больных. Важным фактом является повышение уровня базального и стимулированного С-пептида на фоне лечения тактивином (28,32,35). В процессе биосинтеза молекула проинсулина расщепляется на молекулу инсулина и С-пептид (6). Определение С-пептида в сыворотке крови в настоящее время считается критерием эндогенной секреции инсулина (15,29,36).

Большой интерес представляет работа О.Н.Гуткиной (12). Автор применяла тактивин у взрослых больных с инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом. Выявлено повышение уровня эндогенного инсулина и С-пептида в крови под влиянием тактивина. У больных с инсулинозависимым сахарным диабетом уровень С-пептида на фоне лечения тактивином увеличился на 74%, в то время как в контрольной группе больных, не получавших препарат, уровень С-пептида почти не изменился. В группе здоровых людей, добровольно согласившихся на введение тактивина, уровни инсулина и С-пептида под влиянием тактивина не менялись. Автор сделала вывод о том, что тактивин является средством, повышающим уровень эндогенного инсулина в крови больных сахарным диабетом. После лечения тактивином происходило улучшение показателей микроциркуляции, уменьшение уровня атерогенных липидов. Отмечено более быстрое достижение компенсации, увеличение продолжительности клинической ремиссии на фоне применения тактивина.

Тактивин был получен в начала 70-х годов и представляет собой комплекс иммунорегуляторных пептидов тимуса (4). Многочисленными исследованиями показано, что тактивин является высокоэффективным иммуномодулирующим средством. При иммунодефицитных состояниях он нормализует количественные и функциональные показатели Т-системы иммунитета, стимулирует продукцию медиаторов клеточного иммунитета, в том числе a,g-интерферонов, восстанавливает функциональную активность стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета (11). Введение тактивина тимэктомированным животным устраняет изменения в органах иммунной системы. Длительное, в течение 1 месяца введение тактивина молодым животным не вызывало патологических изменений в тимусе и не нарушало его функционирования (Н.И.Ковальская и соавт.) Эксперименты показали, что 20 дневное введение тактивина молодым половозрелым мышам-самцам тормозит процесс инволюции тимуса. Тактивин задерживал развитие инверсии слоев тимуса, тормозил опустошение всех слоев коркового вещества. Сывороточная тимическая активность даже через 9 - 12 месяцев после окончания курса иммунотерапии была выше у мышей, получавших тактивин, чем в контрольной группе. Таким образом, с помощью тактивина, вероятно можно добиться более физиологического процесса инволюции тимуса (17). На модели гриппозной инфекции у животных была выявлена высокая профилактическая эффективность и определенный лечебный эффект от применения тактивина. Данные, полученные при этих исследованиях, свидетельствуют о снижении репродуктивной активности вируса и о возможности успешного применения тактивина для предупреждения внутриутробного заражения плода от беременной самки, зараженной вирусом гриппа (3,22). Тактивин способствует нормализации репаративного синтеза ДНК в лимфоцитах мышей с наследственным диабетом (26).

При сравнении по эффективности тимозина с тималином и тактивином было отмечено, что тималин и тактивин во многих тестах превышали биологическую активность тимозина. Вместе с тем, применение тималина и тимозина в дозах, превышающих по содержанию белка дозу тактивина в 130-300 раз, не вызывало столь выраженного клинического и иммунологического эффекта, как при введении тактивина (25).

Иммунотерапия тактивином приводит к повышению тимической активности сыворотки крови (7,23,30,37).

При исследовании методом спиновых зондов лимфоцитов тимэктомированных мышей и лимфоцитов иммунодефицитных больных рассеяным склерозом показана способность тактивина восстанавливать не только реакцию клетки на специфический активатор конканавалин А, но и восстанавливать показатели "микровязкости" мембран лимфоцитов (1,24). В ряде работ отмечено, что применение тактивина улучшает общее состояние ребёнка, улучшается аппетит, повышается игровая активность (20).

Тактивин является не только иммунокорректором, но и способствует восстановлению ряда параметров гемостаза (12,20). Препарат способствует нормализации исходно сниженного уровня a- токоферола и улучшению показателей перекисного окисления липидов (2).

При комплексном исследовании функционального состояния тимуса в различные фазы и при разных сроках длительности сахарного диабета у 110 детей (13) нами обнаружено снижение сывороточной тимической активности (СТА). Нормальных показателей не выявлено ни у одного ребёнка. Наиболее низкие уровни СТА обнаружены в период декомпенсации диабета. По мере компенсации процесса при традиционном лечении наблюдается тенденция к увеличению СТА, но этот показатель не достигает нормальных значений. Уровень СТА в компенсации более высокий у впервые выявленных больных (до 4 при норме 5-6). При увеличении срока диабета восстановление СТА по мере компенсации процесса происходит хуже и при длительности диабета более 5 лет уровень СТА в компенсации остается низким (не превышает 2). На уровень СТА влияют, по-видимому, метаболические нарушения, а также резервные возможности восстановления тимуса, которые, вероятно, связаны с длительностью течения диабета.

Полученные результаты свидетельствуют о снижении функционального состояния тимуса при всех сроках и во всех фазах диабета и позволяют говорить о наличии хронической тимической недостаточности при развитии сахарного диабета у детей.

До настоящего времени критерием оценки эндогенной секреции инсулина остается определение С-пептида в сыворотке крови, который секретируется в эквимолярных количествах с инсулином (29,36). При обследовании детей в возрасте от 4 до 13 лет с разными сроками инсулинозависимого диабета мы выявили низкие значения С-пептида в декомпенсации и более высокие в клинико-метаболической компенсации диабета. Однако у детей со сроком диабета более 5 лет уровень С-пептида в компенсации оставался низким. Эти результаты совпадают с данными других исследователей (5,36). Мы впервые провели параллельное исследование СТА, отражающей функциональное состояние тимуса, и С-пептида, отражающего функцию b-клеток поджелудочной железы, в различные фазы диабета и при разных сроках заболевания. Нами получена прямая, высокая, достоверная корреляционная зависимость между С-пептидом и СТА (r =+ 0.742, p<0.0001). Вероятно, по мере развития диабетического процесса снижение функции тимуса и деструкция b-клеток происходят параллельно в условиях взаимовлияния.

Полученная нами высокая обратная корреляционная связь между функциональным состоянием тимуса и функцией b-клеток поджелудочной железы, расширяет взгляд на проблему иммунокоррекции при инсулинозависимом сахарном диабете у детей. Такая связь свидетельствует о том, что факторы, действующие преимущественно на инсулярный аппарат могут оказывать действие и на тимус, а действующие на тимус могут влиять на инсулиносекрецию.

Известно, что экзогенно вводимый инсулин способствует улучшению обменных процессов и, вследствие этого, у впервые выявленных детей - частичному восстановлению собственной секреции инсулина (29). Между С-пептидом и дозой экзогенного инсулина нами получена высокая обратная корреляционная связь (r = -0.79, p<0.0001). Такая связь подтверждает то положение, что чем лучше восстанавливается эндогенная секреция инсулина, тем меньше доза вводимого инсулина, а также известный факт, что при выраженной деструкции b- клеток и низком С-пептиде - потребность в экзогенном инсулине высокая.

Между СТА и дозой экзогенного инсулина также получена высокая обратная корреляционная связь (r= -0.73, p<0.0001). С учетом этой связи, можно считать, что выраженная тимическая недостаточность с большой вероятностью обуславливает и высокую потребность в инсулине. У детей с длительным течением диабета, низким уровнем СТА и предполагаемой полной деструкцией b-клеток, как правило, наблюдается высокая потребность в инсулине. В связи с полученными нами результатами можно предполагать, что восстановлению функции тимуса при традиционном лечении инсулинозависимого сахарного диабета способствует экзогенный инсулин. У детей с впервые выявленным диабетом возможность снижения дозы экзогенного инсулина, по-видимому, зависит от степени деструкции b- клеток и компенсаторных возможностей инсулярного аппарата и тимуса. Это в свою очередь может быть связано с формой сахарного диабета - семейной или спорадической.

По нашим наблюдениям при спорадической форме к периоду компенсации заболевания у впервые выявленных больных отмечается лучшее восстановление функционального состояния тимуса (СТА = 2.93+0.27 -спорадическая форма, 2.1+0.18 - семейная форма, p<0.03) и более значительное снижение дозы экзогенного инсулина (на 0.44+0.05 ед/кг в сутки - спорадическая форма, на 0.24+0.07 ед/кг - семейная форма, p<0.04), даже если начальная потребность в инсулине была высокой.

Дорофеевой Л.Ф.(14) было показано наличие акцидентальной трансформации тимуса у детей, умерших от перинатальной патологии. В нашем исследовании при анализе групп детей с перинатальной энцефалопатией и без неё в анамнезе оказалось, что к периоду компенсации диабета у детей с перинатальной энцефалопатией в анамнезе повышение СТА происходит на 34+4% и почти на столько же снижается доза экзогенного инсулина 37+3%. В группе детей без перинатальной энцефалопатии в анамнезе эти цифры достоверно выше (p<0.01): повышение СТА и снижение дозы экзогенного инсулина происходит на 46+2% и 46+3% соответственно. Наличие перинатальной патологии в раннем возрасте возможно проявляется нарушением функции тимуса и его связей с органами центральной регуляции и эндокринными железами, что может привести к срыву аутотолерантности и развитию аутоиммунного процесса в поджелудочной железе.

Проведенный нами анализ позволяет говорить о том, что по характеру манифестации диабета, восстановления СТА и снижению дозы экзогенного инсулина по мере компенсациии заболевания существуют отличия между семейной и спорадической формами заболевания. Это по-видимому связано с особенностью процессов, приводящих к снижению функционального состояния тимуса и деструкции b-клеток при разных формах диабета. Однако, как при семейной, так и при спорадической формах болезни имеются общие факторы, влияющие на снижение СТА и повышение дозы экзогенного инсулина: длительность манифестных симптомов диабета до установления диагноза и начала инсулинотерапии, глубина метаболических сдвигов,отражающаяся в фазе выявления диабета, связь манифестации с респираторно-вирусной инфекцией, перинатальная энцефалопатия в анамнезе. Это указывает на сочетанное влияние перечисленных факторов как на функциональное состояние тимуса, так и b-клеток поджелудочной железы при развитии сахарного диабета у детей и еще раз подчеркивает взаимовлияния между тимусом и инсулярным аппаратом поджелудочной железы в диабетическом процессе.

Нарушения в обмене липидов являются одним из ведущих моментов в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета у детей. Изменение липидного состава мембраны лимфоцитов может приводить к нарушению рецепторного аппарата и следовательно к нарушению адекватной реакции на стимул. Так у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом отмечено снижение реактивности Fc-рецепторов лимфоцитов (34). При этом было выявлено достоверное снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот в мембранах "ареактивных" лимфоцитов. Для нормализации липидного обмена детям назначался эссенциале. Не было получено различий в концентрациях неэстерифицированных жирных кислот в мембранах Т-лимфоцитов до и после лечения.

Мы выявили, что в фазах декомпенсации сахарного диабета имеются более низкие уровни СТА, чем в фазе клинико-метаболической компенсации. Это указывает на связь метаболических изменений при диабете с функциональным состоянием тимуса. У детей с впервые выявленным диабетом и низкими уровнями СТА, обследованных в фазе декомпенсации диабета, имеются значительные изменения в липидном и фосфолипидном спектрах сыворотки крови и мембран лимфоцитов. В липидном и фосфолипидном спектрах сыворотки крови по сравнению со здоровыми детьми имеется достоверное повышение содержания фракций свободного холестерина (СХ), эфиров холестерина (ЭХ), триглицеридов (ТГ), лизофосфатидилхолина (ЛФХ), фосфатидилэтаноламина (ФЭА), общих липидов (ОЛ), достоверное снижение содержания фракции сфингомиелина с фосфатидилинозитом (СФМ+ФТИ). В липидном и фосфолипидном спектрах мембран лимфоцитов по сравнению со здоровыми детьми имеется достоверное повышение содержания фракций фосфолипидов (ФЛ), СХ, ЛФХ, СФМ+ФТИ, фосфатидилхолина (ФТХ), достоверное снижение содержания фракций ЭХ, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), ФЭА. Изменения липидного спектра сыворотки крови носят атерогенную направленность и обуславливаются по-видимому преимущественно дефицитом эндогенного инсулина. Выявленная нами средняя достоверная корреляционная связь между СТА и эфирами холестерина сыворотки (r=-0.41,p<0.04) может говорить об определенном вкладе функционального состояния тимуса в обмен холестерина.

Изменения липидного и фосфолипидного состава в мембранах лимфоцитов у этих детей не являются прямым отражением изменений в сыворотке, что по-видимому обуславливается самостоятельностью протекающих в мембране процессов. Обнаруженные нами изменения липидных фракций приводят к снижению текучести мембраны лимфоцитов. Известно, что при высоком отношении холестерол/фосфолипиды прекращаются фазовые переходы в мембране (Теппермен Дж.,1989). Так как на раннем этапе активации лимфоцита происходит переход фосфатидилэтаноламина (ФЭА) в фосфатидилхолин (ФТХ), что ведёт к повышению текучести мембраны клетки (Пол У.,1987), то обнаруженное нами повышение ФТХ может быть компенсаторной реакцией в ответ на повышение СХ. Выявленные нарушения липидного и фосфолипидного спектров мембран могут приводить к ухудшению процессов активации лимфоцита. Таким образом, в фазу декомпенсации сахарного диабета у впервые выявленных больных снижение функциональной активности тимуса сочетается с выраженной дислипидемией в мембранах лимфоцитов и сыворотке крови.

Для решения вопроса об эффективности действия тактивина выделено 3 группы из 40 детей с впервые выявленным сахарным диабетом: I группа (20 детей) - компенсация достигалась диетой, инсулинотерапией и комплексом липотропных препаратов; II группа (10 детей) получала диету, инсулин и тактивин; III группа (10 детей) - диету, инсулин, тактивин и комплекс гиполипидемических препаратов. Все дети получали монокомпонентные препараты человеческого инсулина. Тактивин назначался из расчета 1.75-2 мкг/кг массы тела один раз в сутки подкожно 5 инъекций по схеме: 1,2,3,6,9 день. В комплекс липотропных препаратов были включены витамин В15 (по 25 мг 3 раза в день), липамид (по 25 мг 3 раза в день), аевит (по 1 капсуле 2 раза в день).

Всем детям проводилось исследование СТА, липидного, фосфолипидного спектров сыворотки крови и мембран лимфоцитов в динамике методом тонкослойной хроматографии (Э.Шталь,1975). Первое исследование - через 3-7 суток от начала инсулинотерапии, повторное - через сутки после проведенного курса тактивина в фазе клинико-метаболической компенсации. У тех детей, которым тактивин не назначался, повторное исследование проводилось в фазе клинико-метаболической компенсации перед выпиской из стационара. У всех детей анализировалась доза экзогенного инсулина.

Во всех группах происходило достоверное повышение СТА в фазе клинико-метаболической компенсации по сравнению с декомпенсацией. Однако в группах, где применялся тактивин, уровень СТА в компенсации был достоверно выше, чем в I группе, Не получавших препарат. На фоне лечения тактивином относительно более высокие уровни СТА (3-5) отмечались у 88% детей, причем у 20% СТА соответствовала возрастной норме, чего без применения препарата не отмечалось.

По влиянию на липидный и фосфолипидный спектры сыворотки крови применение тактивина вместе с базисной терапией дает эффект, сходный от применения базисной терапии и комплекса гиполипидемических препаратов. Однако при применении тактивина достоверное снижение повышенных в декомпенсации фракций холестерина сочетается со снижением уровня триглицеридов и изменением, не выходя за границы нормы, концентрации неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Такие результаты позволяют думать о, по-видимому, опосредованном влиянии тактивина на улучшение липидного спектра сыворотки: тактивин повышает уровень СТА, а между функциональным состоянием тимуса и b-клеток поджелудочной железы, как показано нами, существует прямая связь. Возможно, что происходит снижение окисления НЭЖК и повышение их этерификации, что сказывается на снижении концентрации свободного холестерина и улучшении содержания триглицеридов.

Кроме того, на фоне применения тактивина появляются средние, достоверные корреляционные связи между СТА и общими липидами (r=-0.5,p<0.02 - во II группе, r=-0.47,p<0.04 - в III группе); СТА и свободным холестерином (r=-0.46,p<0.04 - во II группе, r=-0.58,p<0.006 - в III группе); между свободным холестерином и дозой экзогенного инсулина (r=+0.5,p<0.02 - во II группе, r=+0.47,p<0.04 - в III группе), что указывает на роль в их появлении именно тактивина, так как в I группе детей, не получавших тактивин, таких корреляционных связей мы не обнаружили.

Более выраженное влияние тактивина отмечено на липидный и фосфолипидный спектры мембраны лимфоцитов. В I группе (где применялся комплекс гиполипидемических препаратов) достоверно улучшается содержание холестерина в мембране (снижается относительное содержание свободного холестерина и повышаются - эфиров холестерина). Во II группе (где применялся тактивин) эти изменения более выражены, а также достоверно повышается уровень триглицеридов и нормализуется относительное содержание неэстерифицированных жирных кислот. Изменения в III группе (тактивин и гиполипидемические препараты) такие же, как и во второй группе. На фоне применения тактивина повышается обратная корреляционная связь между свободным холестерином и неэстерифицированными жирными кислотами (НЭЖК): r=-0.4, p<0.028 - в декомпенсации; r=-0.47, p<0.03 - в I группе; r=-0.87, p<0.0001 - во II группе; r=-0.81, p<0.0001 - в III группе. Такие результаты могут указывать на снижение окисления НЭЖК и уменьшение вследствие этого свободного холестерина, в связи с дефицитом субстрата для его синтеза. А это в свою очередь может указывать на снижение активности процессов липолиза и усиление липосинтетических процессов, что проявляется повышением триглицеридов. Повышение исходно сниженной концентрации эфиров холестерина в мембране лимфоцитов на фоне лечения может быть связано с нормализацией функции фермента ацил-СоА- холестеролацилтрансферазы. На фоне лечения в I группе имеется только средняя достоверная прямая связь между эфирами холестерина и СТА (r=+0.46, p<0.03). Во II и III группах эта связь высокая (r = +0.79,p<0.0001 и r = +0.65, p<0.0002). Кроме того, во II и III группах появляется высокая обратная связь между СТА и свободным холестерином ( r= -0.85 и r = -0.78 соответственно) и высокая прямая связь между СТА и НЭЖК (r = +0.77 и r = +0.83). Как известно, от содержания холестерина и НЭЖК зависит текучесть мембраны клетки. Появление высоких корреляционных связей между СТА и липидными фракциями только на фоне применения тативина указывает на роль именного этого препарата в появлении таких связей, а также на роль функционального состояния тимуса в нормализации текучести мембраны клетки.

Чем больше концентрация в мембране ненасыщенных жирных кислот, тем выше текучесть мембраны и чувствительность инсулинового рецептора к инсулину (21). Ненасыщенные жирные кислота находятся во фракции НЭЖК. Только на фоне применения тактивина (во II и III группах) между НЭЖК и дозой экзогенного инсулина появляется достоверная обратная корреляционная связь (r=-0.69 и r=-0.54 соответственно). Появление высокой обратной корреляционной связи между уровнем НЭЖК и дозой экзогенного инсулина на фоне применения тактивина позволяет думать о том, что повышение чувствительности инсулинового рецептора к инсулину приводит к снижению потребности в экзогенном инсулине. Достоверное повышение сниженного в декомпенсации уровня НЭЖК происходит только на фоне применения тактивина. Всё это позволяет нам предполагать, что тактивин улучшает функцию инсулинового рецептора.

При применении тактивина в мембранах лимфоцитов достоверно улучшаются все измененные фосфолипидные фракции. Кроме того, более выраженная корреляционная зависимость появляется между фосфатидилэтаноламином (ФЭА) и общей фракцией сфингомиелин+фосфатидилинозит (СФМ+ФТИ) (r=-0.5 - в декомпенсации; r=-0.69 - в I группе и r=-0.87 - во II группе) и фосфатидилхолином (ФХ) и фосфатидилэтаноламином (r=-0.61 - в декомпенсации; r=-0.88 - в I группе и r=-0.95 - во II группе) на фоне применения тактивина, чем без его применения, что это указывает на улучшение процесса активации лимфоцита. В I группе, где применялись только гиполипидемические препараты вместе с базисной терапией, корреляционных связей между СТА и фосфолипидными фракциями мембраны лимфоцита и между фосфолипидными фракциями и дозой экзогенного инсулина не получено. На фоне применения тактивина появляются высокие корреляционные связи: обратные между СТА и СФМ+ФТИ, СТА и ФТХ и прямая между СТА и ФЭА. Такие связи указывают на то, что повышение СТА приведет к нормализации содержания этих фракций. Улучшение в содержании фракций СФМ+ФТИ,ФТХ и ФЭА вероятно приводит к нормализации процесса активации лимфоцита. Инсулиновые рецепторы появляются на активных лимфоцитах (27). Поэтому можно думать, что от содержания этих фракций также зависит функция инсулинового рецептора. Возможным подтверждением этого могут служить достоверные корреляционные связи между дозой экзогенного инсулина и фосфолипидными фракциями, говорящие о том, что лучшее восстановление указанных фракций приведет к снижению дозы экзогенного инсулина. Причем на фоне применения тактивина нормализация этих фракций сопряжена с уровнем СТА, то есть с функциональным состоянием тимуса.

Таким образом, на фоне применения тактивина происходит не просто изменение липидных и фосфолипидных фракций сыворотки крови и мембран лимфоцитов, но приближение всех измененных показателей к норме, что может быть еще одним подтверждением модулирующего эффекта тактивина. В группах, где применялся тактивин, отмечены высокие коэффициенты корреляции между СТА и липидными и фосфолипидными фракциями мембран лимфоцитов. В этих группах на фоне лечения также выявлялись более высокие уровни СТА. Такие результаты могут подтверждать предположение, высказанное А.А.Ярилиным (39), что для нормального функционирования лимфоцитов необходимо присутствие тимических пептидов в крови. На фоне применения тактивина нормализация липидных и фосфолипидных фракций сопряжена с уровнем СТА, то есть с функциональным состоянием тимуса. Возможно, что при применении тактивина восстанавливаются нарушенные связи между тимусом и инсулярным аппаратом поджелудочной железы, что проявляется в более выраженном улучшении липидного обмена. Появление корреляционных связей между СТА и липидными и фосфолипидными фракциями сыворотки крови и мембран лимфоцитов, и между этими фракциями и дозой экзогенного инсулина возможно является механизмом реализации обратной связи между СТА и потребностью в инсулине.

В группах, где применялся тактивин, достоверно более выраженно по сравнению с I группой (p<0.04) происходило снижение дозы экзогенного инсулина в процессе лечения (на 0.23+0.032 ед/кг в сутки - в I группе, на 0.35+0.043 и 0.45+0.077 ед/кг в сутки во II и в III группах соответственно), что подтверждает связь функционального состояния тимуса с потребностью в экзогенном инсулине. Лучший эффект от применения тактивина получен у детей со спорадической формой диабета по сравнению с семейной. 92.9% детей со спорадической формой имели в компенсации более высокие уровни СТА (3 и выше) и низкую потребность в инсулине (менее 0.6 ед/кг массы тела в сутки), а с семейной формой - 45.4%. Без применения тактивина эти цифры составили 60% и 20% соответственно. Это указывает на отличия в характере диабетического процесса при разных формах заболевания и подтверждает наше предположение об отличии в резервных возможностях восстановления функции тимуса при семейной и спорадической формах диабета.

Замечено, что у детей, страдающих диабетом и в комплексном лечении получавших иммунотерапию тактивином, в случае заболевания ОРВИ к периоду компенсации диабета наблюдается незначительное повышение СТА, однако доза экзогенного инсулина при такой терапии продолжает снижаться. В то время как без применения тактивина в подобной ситуации не только не восстанавливается СТА, но и не снижается доза экзогенного инсулина.

Таким образом, проведенное нами исследование позволяет заключить, что при инсулинозависимом сахарном диабете у детей наблюдается снижение функции тимуса, что выражается в снижении СТА. При этом формируется хроническая тимическая недостаточность, которая в свою очередь способствует ухудшению функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и приводит к повышению потребности в экзогенном инсулине. Кроме того, снижение функции тимуса при инсулинозависимом сахарном диабете обуславливает, по-видимому, усугубление нарушений липидного обмена, что также приводит к повышению дозы экзогенного инсулина.

Полученные нами данные позволяют считать назначение тактивина при инсулинозависимом сахарном диабете у детей патогенетически оправданным.

Тактивин назначается из расчета 1.75-2 мкг/кг в сутки, подкожно, лучше в вечернее время N 5 по схеме: 1,2,3,6,9 день (4,5,7,8 дни - перерыв). Возможно назначение как в фазу декомпенсации, так и в фазу компенсации диабета.

При нерезко выраженных изменениях в спектре липидов сыворотки крови возможно назначение тактивина в комбинации с диетой и инсулином без назначения комплекса гиполипидемических препаратов.

Во многих случаях, кроме основного курса иммунокоррекции требуются курсы поддерживающей терапии тактивином. Для подбора индивидуального курса терапии и контроля проведенного лечения необходимо исследование сывороточной тимической активности, как интегрального показателя функционального состояния тимуса.

При применении тактивина в комплексном лечении диабета мы не наблюдали каких-либо нежелательных побочных эффектов. Существует обширная литература по применению тактивина для устранения иммунодефицитного состояния при различных заболеваниях, где указана безвредность данного препарата.

1. Азизова О.А., Мошковская Е.Ю., Арион В.Я., Портнова А.П. Исследование методом спиновых зондов действия тактивина на мембраны лимфоцитов селезенки тимэктомированных мышей. //Биологические мембраны. - 1989. -т.6. - N 11. - с. 1203-1206.

2. Александрова И.В. Динамика показателей перекисного окисления липидов у больных острой пневмонией при применении различных схем лечения: Дисс. канд. мед. наук. - М., 1989. - 157 с.

3. Александрова Н.Н., Слободенюк А.В. Иммунотерапия препаратом тимуса тактивином экспериментальной гриппозной инфекции. // Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии: Материалы всесоюзного семинара. - М., 1988. - с. 5-6.

4. Асташкина С.А., Калитис И.А., Гус М.И., Адоян Б.Н. Изучение остаточной секреции b-клеток у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом.//II Всесоюзная конференция педиатров-эндокринологов: Тез. докл. - М., 1988. - с. 15.

5. Арион В.Я., Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Современные взгляды на природу и использование препаратов тимуса. //Аллергология и клиническая иммунология. - 1994. - N 2. - с. 4-17.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.,1989 - с.247-261.

7. Балаболкин М.И., Арион В.Я., Сакаева Н.А. Иммунокорригирующая терапия аутоиммунного и подострого тироидита. //Сов.медицина. - 1989. - N 6. - с. 106-107.

8. Бахшиев Ш.Г., Насибов А.И. Влияние тималина на состояние иммуногенеза у больных сахарным диабетом с ангиопатиями и без них. //III Всесоюзный съезд эндокринологов: Тез.докл. - Ташкент., 1989. - с. 150.

9. Белецкая Л.В., Гнездицкая Э.В., Беляев Д.Л. Структурно-функциональная организация тимуса. //Успехи современной биологии. - 1986. - N 1/4. - с. 82-96.

10. Вахрушева Л.Л., Смирнов В.В., Галыбин А.А. и др. Иммунологические аспекты сахарного диабета у детей и в эксперименте. //Актуальные вопросы детской эндокринологии: Сб.науч.трудов. - Томск., 1990. - с. 17-18.

11. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф. Иммунобиология гормонов тимуса. - Киев., 1989. - с.103-125.

12. Гуткина О.Н. Иммуномодулирующие и метаболические эффекты тактивина при сахарном диабета: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Нижний Новгород., 1993. - 22 с.

13. Дорошенко Е.О. Сывороточная тимическая активность и её коррекция в комплексном лечении сахарного диабета у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва., 1995. - 25 с.

14. Дорофеева Л.Ф. Патология тимуса новорожденных при различной патологии перинатального периода. //Здравоохранение Таджикистана. - 1989. - N 3. - с. 82-84.

15. Жуковский М.А. Сахарный диабет у детей. - Куйбышев.,1989. - 160 с.

16. Калашников С.Г. Роль вилочковой железы в регуляции активности периферических полипептидов, влияющих на иммуногенез и гомеостаз: Дисс. канд. мед. наук. - Чита., 1988. - 226 с.

17. Ковальская Н.И., Арион В.Я., Бреусов Ю.Н. и др. Влияние длительного введения тактивина на структуру тимуса. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1984. - т. 97. - с. 101-102.

18. Кулиев Р.Ф., Бабаев Р.Ф. О лечебном действии лазерного облучения и иммуномодуляторов при гнойных поражениях мягких тканей у больных сахарным диабетом. //Проблемы эндокринологии. - 1991. - N 6. - с. 31-32.

19. Курбанов Т.Г., Кальбиева Б.М., Закиева Г.Г. Эффективность применения тималина при сахарном диабете у детей. //Проблемы эндокринологии. - 1989. - N 6. - с. 7-9.

20. Кусельман А.И., Жетнисбаев Г.А. Регулирующее влияние тактивина на состояние иммунитета и гемостаза при пневмонии у детей. //Педиатрия. - 1994. - N 2. - с. 32-35.

21. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл Р. Биохимия человека. - М., 1993. - т.1,2. - 380 с., 414 с.

22. Мирчинк Е.П., Санина И.В., Арион В.Я., Зуев В.А. Экспериментальное обоснование профилактики тактивином врожденной гриппозной инфекции. //Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии: Материалы всесоюзного семинара. - М., 1988. - с. 99-100.

23. Мосунова Т.Г., Кротова С.Б., Портнова А.П. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных рассеянным склерозом до и после иммунокоррекции. //Коррекция нарушений иммунитета в клинике и эксперименте: Сб. науч. трудов 2 МОЛГМИ. - 1985. - с. 87-90.

24. Мошковская Е.Ю., Азизова О.А., Арион В.Я., Портнова А.В. Исследование взаимодействия тактивина с мембранами лимфоцитов. //IV Всесоюзная конференция по патологии клеток. - М., 1987. - с. 101.

25. Пасенко Н.П., Мезенцев А.И. Сравнительная биологическая характеристика препаратов тимуса. //Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии. - М., 1988. - с. 119-120.

26. Петренко З.А. Использование препаратов тимуса для восстановления генетической стабильности лимфоидных клеток при диабете. //Интерлейкины и другие медиаторы в клинической иммунологии: Респ. сб. науч. трудов. - М., 1989. - с. 61-62.

27. Пол У. Иммунология. - М., 1987. - т.1. - 476 с.

28. Потемкин В.В., Никонова Т.В. Иммунокоррегирующая терапия тактивином больных сахарным диабетом I типа. //III Всероссийский съезд эндокринологов: Тез. докл. - Челябинск., 1991. - с. 187.

29. Руяткина Л.А., Диккер В.Е. Секреторные возможности b-клеток на ранних стадиях сахарного диабета. //Медицинская радиология. - 1986. - т. 31. - N 2. - с. 81-84.

30. Саркисян С.В. Клинико-патогенетическое значение СТА при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 1993. - 24 с.

31. Северина Г.И., Власова Н.П., Рыбникова Ж.П. Состояние иммунной системы у больных с впервые выявленным сахарным диабетом и возможность его коррекции тактивином. //Разработка и внедрение фундаментальных исследований в ЦНИЛ, на кафедрах института и в практическом здравоохранении: Сб. науч. трудов. - Свердловск., 1989. - с. 75-76.

32. Северина Г.И., Пасенко Н.П. Тактивин и тимогексин в лечении больных с впервые диагностированным инсулинозависимым сахарным диабетом. //III Всероссийский съезд эндокринологов: Тез. докл. - Челябинск., 1991., - с. 149.

33. Стенина М.А., Бирюков А.В. и др. Гетерогенность типов реакций Т-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на тактивин. Гипотеза о возможном механизме его действия. //Механизмы иммунорегуляции и иммунная биотехнология: Сб. науч. трудов. - М. 1989. - с. 16-18.

34. Туркина Т.И., Извекова В.А., Марченко Л.Ф. Значение изучения липидного спектра мембран иммунокомпетентных клеток при сахарном диабете и ожирении. //Иммунопатология эндокринной системы у детей и подростков: Респ. сб. науч. трудов. - М., 1991. - с. 63-65.

35. Шостак В.А., Новиков В.И. Иммуногормональные взаимоотношения у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа и их динамика под влиянием иммуномодулирующей терапии. // III Всероссийский съезд эндокринологов:Тез. докл. - Челябинск., 1991. - с.187.

36. Щербачева Л.Н., Лобанова А.М., Арбузова М.И. Функциональная активность островкового аппарата у детей с впервые выявленным сахарным диабетом. //Педиатрия. - 1989. - N 11. - с. 10-14.

37. Яворский В.В., Мусатов В.К., Токарева З.И. и др. Клинические аспекты применения иммуномодуляторов при лечении меланомы кожи. //Иммуномодуляторы и их роль в инфекционной и неинфекционной патологии. - М., 1988. - с. 186.

38. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. - Киев., 1991. - 244 с.

39. Ярилин А.А. Гормоны тимуса. Патология. Пути коррекции. //Педиатрическая аллергология и клиническая иммунология: Тез.докл. - М., 1994. - с.11-17.

40. Dardenne M., Bach J.F. In the biological activity of thymic hormones. //N.V. - 1975. - p. 235-240.

41. Dardenne M. Sanino W., Gastanel L.W. et al. Thymic sisfunction in the mutant diabetic C 57 BL/ksI db/db mouse. //Y.Immunol. - 1983. - v. 130. - N 3. - p. 1195-1199.

42. Dardenne M., Savino W., Bach J.F. Autoimmune mice develop antibodies to thymic hormone: Production of anty-thymulin monoclonal autoantibodies from diabetic db/db and B/W mice. //Y.Immunol. - 1984. - v.133. - N 2. - p. 740-743.

43. Georgion H.M. and Bellgrau D. Thymus transplantation and disease prevention in the diabeties-prone bio-breeding rat. //J.Immunol. - 1989. - v. 142. - N 10. - p. 3400-3405.

44. Giordano C., Panto F., Amato M.P. et al. Early administration of an immunomodulator and induction of remission in insulin-dependent diabetesmellitus. //J.Autoimmun. - 1990. - v. 3 - N 5. - p. 611-617.

45. Moncada E., Subira M.L., Olcada A. et al. Insulin requirents and residual bete-cell function 12 month after concluding immunotherapy in type I diabetic patients treated with combined azathioprine and thymostimulin administration for one year. //J.Autoimmun. - 1990. - v. 3. - N 5. - p.625-638.

46. Pagani S., Cruciani L., Chianelli M. et al. Thymopentin administration and increase if seroconversion after B-hepatitis vaccine in diabetic patients. //Diabetes res. - 1989. - v. 12. - N 4. - p. 199-201.

47. Plamondon C., Kottis O., Brideau C. et al. Abnormal thymocyte maturation in spontaneosly diabetic BB rats involves the deletion of CD 4- 8+ cells. //J.Immunol. - 1984. - v. 144. - N 3. - p. 923-928.

48. Rees E.P., Voorbij H.A.M., Dijktra C.D. Neonatal development of lymphoid organs and specific immune responses in situ in diabetic-prone BB-rats. //Immunology. - 1988. - v. 65. - N 3. - p. 465-472.

49. Rozing J., Coolen C.,Tielen F.J. et. al. Defects in the thymic epithelial stroma of diabetes prone BB-rats. //Thymus. - 1989. - v.14. - N 1. - p. 125-135.

50. Ziegler A.G., Standl E. Typ-I-Diabetes mellitus: Immunopathogeneseund chancen einer primaren immunotherapie. //Med.klin. - 1987. - v. 82. - p. 796-800.