Е.А. Межевитинова

Сахарный диабет (СД) способен весьма активно влиять как на течение беременности, так и на ее исход, а также на возможность развития фетальных и неонатальных осложнений. По нашим данным, 42% женщин, больных СД, имеют в анамнезе невынашивание беременности, 35% из них — привычное невынашивание. Повышенный риск гестоза, развитие диабетического кетоацидоза, гипогликемии, многоводия, ухудшение течения диабетической нефропатии и ретинопатии, почечные инфекции, вульвовагиниты, высокий риск внутриутробной инфекции, преждевременных родов, тяжелая травма родовых путей во время родов ребенка с большой массой тела, операционные и послеоперационные осложнения, гипогалактия — все это может возникнуть у женщины, больной СД, во время беременности или родов при неудовлетворительной компенсации заболевания. Если в «доинсулиновый период» считалось, что только 5% женщин, больных СД, могут благополучно перенести беременность, то после начала применения инсулина была доказана возможность нормального течения беременности у большей части женщин.
Если же беременность наступает у неподготовленной к ней женщины, то гипергликемия отрицательно влияет на плод. Поджелудочная железа ребенка начинает усиленно работать, вырабатывая все больше инсулина, что ведет к ее истощению. Ребенок может родиться с уже врожденным СД. Кроме того, гиперинсулинемия способствует формированию крупного плода, повреждениям в родах, возникновению болезни гиалиновых мембран и осложняется возможностью гипоксии и асфиксии плода. Единственное, с чем мы не можем справиться, — это пороки развития плода. Доказано, что их частота у женщин с СД превышает общепопуляционные показатели в 4–10 раз. Пороки развития чаще формируются в течение первых 16 недель беременности. Если женщина контролирует содержание глюкозы в крови в течение этого срока, число врожденных пороков развития плода может уменьшиться. В связи с тем, что гипергликемия неблагоприятно влияет на развитие яйцеклетки, необходимо 3–4 месяца до наступления беременности поддерживать эугликемию. Если содержание глюкозы в течение 3–4 месяцев до наступления беременности было повышенным, пациентку включают в группу риска врожденных пороков развития, что определяет необходимость планирования беременности у женщин с СД.
Принципиально важен вопрос о надежной и безопасной контрацепции для таких женщин. Показано, что женщина, больная СД, может применять любой метод контрацепции, но он должен быть надежным и безопасным. Барьерные методы не оказывают метаболического влияния на организм женщины, но они недостаточно эффективны. Женщину, которая пользуется только барьерными методами, нельзя обезопасить от возникновения нежелательной беременности. Внутриматочная контрацепция (ВМК), казалось бы — замечательная методика, не оказывающая системного влияния на организм женщины, однако при ней повышен риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза. Оральная гормональная контрацепция имеет существенные преимущества: возможность контроля и обратимость, чего нельзя сказать об инъекционных контрацептивах.
Необходимо выбрать из большого количества комбинированных оральных контрацептивов (КОК) препараты, оказывающие минимальное воздействие на метаболические процессы, которые изменяются при СД. Низкодозированные комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы РЕГУЛОН^® и НОВИНЕТ^® («Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) были предложены в качестве препаратов выбора для женщин, больных СД.
Предполагалось, что дезогестрел, обладающий самым высоким индексом селективности — отношение между процентом связывания гестагенов с прогестероновыми рецепторами (гестагенный эффект) и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов (андрогенный эффект), — а значит и меньшим метаболическим влиянием на организм женщины, дает в сочетании с эстрогенами оптимальную перестройку метаболизма. Эстрогендоминирующий характер препаратов последнего поколения увеличивает толерантность к глюкозе.
Клинические и метаболические эффекты препаратов были изучены при наблюдении за 80 женщинами с СД 1 типа без признаков диабетической ретинопатии, нефропатии и существенных отклонений со стороны биохимических и гемостазиологических параметров крови. Средний возраст пациенток составил 23,3 года, длительность течения сахарного диабета — 1–7 лет. Средняя суточная доза инсулина — 35,7 ЕД. Все женщины прошли цикл обучения и лечения по структурированной программе Плод для больных диабетом в условиях стационара кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, включающий самоконтроль за обменом веществ, нтенсифицированную инсулинотерапию и либерализованную диету, основанную на подсчете только углеводов по системе хлебных единиц. Таким образом, все пациентки могли во время всего периода наблюдения проводить контроль содержания сахара в крови с помощью тест-полосок и достоверно контролировать параметры состояния углеводного обмена.
Женщины, страдающие СД 1 типа, получали гормональную терапию РЕГУЛОНом^® в течение 960 циклов. Всего проанализировано 1120 менструальных циклов. Контрацептивную эффективность определяли по индексу Перля, который вычисляли путем расчета числа беременностей на 100 женщин, применявших данный метод контрацепции в течение года. У пациенток, применявших РЕГУЛОН^®, в течение 12 месяцев наблюдения случаев наступления беременности не отмечено. Эффективность метода составила 100%. Индекс Перля соответственно был равен 0.
Приемлемость метода изучали по клинической эффективности, жалобам, анализу менограмм и результатов обследования. Общее состояние женщин на протяжении всего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Применение РЕГУЛОНа^® не изменяло массы тела и не влияло на артериальное давление пациенток.
Изучение влияния КОК на углеводный обмен имеет особое значение, так как снижение толерантности тканей к глюкозе и в ответ на это увеличение концентрации инсулина в крови является ведущим фактором в механизме развития сердечно-сосудистой патологии. Хотя проведенные ранее эпидемиологические исследования не выявили увеличения частоты развития СД у женщин, применявших высокодозированные КОК, по сравнению с женщинами, их не использовавшими, однако результаты ряда исследований выявили двукратное увеличение риска возникновения нарушения толерантности тканей к глюкозе при использовании КОК [2, 3, 7]. Данные большинства исследований, проведенных в последнее время, наводят на мысль, что именно гестагенный компонент КОК влияет на секрецию инсулина, хотя эстрогенный компонент также может оказывать воздействие. Механизм этого недостаточно ясен. Известно, что этот эффект дозозависим [4].
Учитывая данные литературы о повышении инсулинопотребности у женщин с СД, ухудшении метаболического контроля при гормональной контрацепции, одной из задач нашего исследования явилось изучение состояния углеводного обмена на фоне приема РЕГУЛОНа^®. Компенсацию СД оценивали по содержанию гликированного гемоглобина (HbA), определяемого с интервалом
в 3 месяца. На фоне применения РЕГУЛОНа^® не было отмечено достоверных изменений HbA по сравнению с исходным уровнем (p > 0,05). Средняя суточная доза инсулина на 1 кг массы тела, рассчитанная за каждые 3 месяца наблюдения, достоверно не отличалась от исходного уровня (p > 0,05) на протяжении всего периода наблюдения и составила 0,6 ЕД на 1 кг массы тела. Это свидетельствует об отсутствии ухудшения метаболизма и развития инсулинорезистентности на фоне приема РЕГУЛОНа^® у женщин с СД 1 типа. Хотя статистически достоверных изменений показателей углеводного обмена у пациенток данной группы не обнаружено, отмечено увеличение дозы инсулина на 4–8 ЕД у 9 пациенток в начале приема препарата. У них к 12-му месяцу применения РЕГУЛОНа^® потребность в инсулине возвратилась к исходному значению. У всех 9 пациенток исходные значения гликированного гемоглобина более чем на 1,5% превышали допустимые значения для женщин с СД. Эти женщины ранее отмечали частое возникновение гипогликемии, количество которых в процессе контрацепции снизилось с 15 до 3 случаев в месяц. Отмены препарата не потребовалось ни у одной пациентки.
За период наблюдения не выявлено появления и прогрессирования диабетической ретинопатии, изменения функционального состояния почек.
Важным аспектом проблемы является изучение влияния КОК, и в том числе содержащих дезогестрел, на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкой кишки. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают их содержание в плазме крови. Они способствуют повышению концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и в больших дозах могут повышать атерогенный коэффициент. Эстрогены же, наоборот, снижают контрацепцию ЛПНП и повышают концентрацию ЛПВП, тем самым оказывая антиатерогенный эффект.
Одной из задач нашей работы было изучение липидного спектра крови у женщин с СД 1 типа при применении РЕГУЛОНа^®. В результате исследования не было выявлено отрицательных изменений липидного спектра крови в процессе контрацепции данным препаратом. Наблюдалось увеличение содержания ЛПВП, способных акцептировать свободный холестерин (ХС) из различных тканей и органов и оказывать антиатерогенный эффект на протяжении всего срока использования препарата. На фоне приема РЕГУЛОНа^® тенденция к увеличению содержания ХС-ЛПВП закономерно сопровождалась снижением индекса атерогенности, отражающего соотношение фракций ЛПВП и ЛПНП в межклеточной жидкости, что объясняется высокой селективностью и меньшим антиэстрогенным эффектом дезогестрела. Имеются данные о том, что КОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая ингибитор коагуляции — антитромбин III. Эстрогены активизируют также и фибринолитическую систему — увеличивают концентрацию плазминогена в крови и снижают уровень ингибиторов фибринолиза. Эти эффекты дозозависимы и наблюдаются при применении высокодозированных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния на факторы коагуляции и активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови при использовании КОК зависят от дозы эстрогенов в препарате.
При изучении действия КОК, содержащих дезогестрел и этинилэстрадиол (ЭЭ), на гемостатические показатели отмечена очень пестрая картина. Результаты трудно интерпретировать, поскольку в каждом исследовании изучалось ограниченное количество этих факторов [1, 5, 6, 8–10].
В нашем исследовании показатели параметров гемостаза до назначения контрацепции у всех пациенток находились в пределах нормальных значений. В процессе динамического контроля не обнаружено клинически значимых и статистически достоверных изменений со стороны системы гемостаза. Однако в результате индивидуального анализа гемостазиограмм отмечено появление хронометрической и структурной гиперкоагуляции у 7 пациенток (8,8%) на 3–6 месяце применения РЕГУЛОНа^®, которая в 6 случаях сочеталась с гиперфункцией тромбоцитов. Учитывая, что эти изменения параметров гемостаза были транзиторными, не требовали дополнительного лечения или отмены препарата, мы расценили их как адаптационную реакцию организма на прием КОК.
Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о том, что низкодозированные оральные контрацептивы III поколения являются высокоэффективными и приемлемыми методами контрацепции для женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1 типа. Современный низкодозированный КОК РЕГУЛОН^®, содержащий высокоселективный прогестаген III поколения дезогестрел, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен, липидный спектр крови, параметры гемостаза у женщин с удовлетворительной компенсацией СД.
Появление и прогрессирование микроангиопатий не отмечено. В связи с этим мы считаем возможным применение препарата РЕГУЛОН^® у женщин, больных СД 1 типа, с нормальными исходными параметрами липидного обмена и системы гемостаза, не имеющих сосудистых осложнений, прошедших обучение и умеющих контролировать свое состояние. Назначение контрацептива следует проводить индивидуально с учетом факторов риска и с обязательной коррекцией дозы инсулина, особенно в первые 3 месяца применения препарата. Необходим также динамический контроль за липидным обменом, и особенно — за состоянием свертывающей системы крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burcman R.T. Lipid metabolism effect with desogestrel containing oral contraceptive // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 168. – P. 1033-1040.
2. Hasenack H.J. Serum levels of 3-ketodesogest-rel after oral administration of desogestrel and 3-ketodesogestrel // Contraception. – 1986. – Vol. 33, Suppl. 6. – P. 590-596.
3. Hoppen H.O., Hammann P. The influence if structural modification on progesterone and androgen receptor binding // Acta Endocrinol. – 1987. – Vol. 115. – P. 406-412.
4. Shoupe D. Effects of desogestrel on carbohydrate metabolism // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 168. – P. 1041-1047. 5. Bengiano G. Comparison of twomonophasic oralcontraceptives: gestoden/ethinil estradiol versus desogestrel/ethinil estradiol versus desogestrel/ethinil estradiol // Int. J. Fertil. – 1989. – Vol. 34. – P. 31-39.
6. Billota P., Favili S. Clinical evaluation of monophasic ethinil estradiol/desogestrel – containin oral contraceptive // Arzneimittelforschung. – 1988. – Vol. 38. – P. 932-934.
7. Philips A., Demarest L., Hahn D.M. et al. Progestional and androgenic receptor binding affinites and in vitro activites of norgestimat and other progestins // Contraception. – 1990. – Vol. 41. – P. 399-410.
8. Spitzer W.O. Bias versus causality: interpreting recentevidence of oral contraceptive studies // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1988. – Vol. 179. – P. 43-50.
9. Stubblefield P.G. The effect on hemostasis of oral contraceptive containing desogestrel // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 168. – P. 1047-1052.
10. Walling M.A. Multicenter efficacy and safety study of an oral contraceptive containing 150 mg desogestrel and 30 mg ethinil estradiol // Contraception. – 1992. – Vol. 46. – P. 313-326.