В.В. Потин

     Сахарный диабет занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринной патологии. Увеличение частоты заболевания и тенденция к его омоложению, ранняя инвалидизация и высокая смертность явились основанием для экспертов ВОЗ определить диабет как глобальную эпидемию неинфекционного характера. В мире насчитывается более 154 миллионов больных диабетом и каждые 12–15 лет их число удваивается [17]. Широко обсуждаются вопросы планирования семьи у женщин с сахарным диабетом (СД), что позволит улучшить исходы беременности и родов, показатели здоровья новорожденных, сократить риск неблагоприятного воздействия беременности на течение СД. Декомпенсированный СД сопровождается высокой частотой акушерской патологии, неблагоприятных исходов для плода, включая пороки развития [1–3, 7, 13, 14, 18]. Женщины, больные СД, на этапе, предшествующем беременности, не планирующие беременность или имеющие противопоказания к ней, а также после родов нуждаются в высокоэффективном и безопасном предупреждении нежеланной беременности. В России применение гормональных методов контрацепции у женщин с сахарным диабетом остается недостаточным, следствием чего является высокий уровень искусственных абортов, значительное число неразвивающихся беременностей [4, 5]. Отсутствие единого взгляда на влияние синтетических стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен у женщин, больных СД, сдерживает применение пероральных контрацептивов. Результаты исследования влияния комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) на показатели системы гемостаза у женщин с СД представляются противоречивыми. До настоящего времени не изучен вопрос о степени участия нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена в повышении тромбогенного потенциала крови у больных СД женщин на фоне приема пероральных контрацептивов.
С целью изучения влияния современных КПК на показатели углеводного, липидного обмена и системы гемостаза у больных СД 1 типа нами обследованы 20 женщин. Больных включали в обследуемые группы путем случайной выборки. В первую группу вошли 10 женщин с СД 1 типа, которые принимали содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КПК НОВИНЕТ^® («Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия). Средний возраст больных этой группы составил 24,8±4,7 года и средняя продолжительность заболевания — 13,5±5,2 лет.
Во вторую группу вошли 10 женщин с СД 1 типа, которые принимали содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КПК РЕГУЛОН^® («Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия). Средний возраст больных этой группы составил 25,4±6,2 лет, средняя продолжительность заболевания — 12,7±5,9 лет. Женщины в обеих группах были сопоставимы по массе тела, уровням систолического и диастолического артериального давления. Лечение сахарного диабета проводили в режиме интенсивной инсулинотерапии.
Среднесуточная доза инсулина для больных СД 1 типа женщин первой группы составила 52,3±10,1 ЕД, второй группы — 49,8±9,4 ЕД.
Больных женщин обследовали до начала приема контрацептивных препаратов, через 3 и 6 месяцев после начала их приема. Клиническое обследование включало сбор анамнестических данных, соматический и гинекологический осмотр. Уровень гликозилированного гемоглобина А1с (HbА1с) определяли в цельной капиллярной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови определяли ферментными методами. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли в супернатанте после преципитации липопротеидов других классов. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле W.T. Friedewald [10].
Содержание аполипопротеинов А1 (апо А1) и В (апо В) в сыворотке крови определяли иммунологическим турбидиметрическим методом. Для оценки атерогенных свойств крови использовали холестериновый индекс атерогенности. Гиперлипидемию выявляли, используя критерии Американской ассоциации сердца [12]. Оценку гиперлипидемии проводили с использованием классификации, предложенной D.S. Fredrickson с соавт. (1967) и одобренной ВОЗ [8]. Риск прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета в зависимости от уровня липидов крови выявляли с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998). О состоянии коагуляционного гемостаза судили на основании определения времени свертывания крови по Ли-Уайту, каолинового времени, индекса активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), количественного определения факторов VII и VIII, протромбинового индекса, содержания фибриногена в плазме крови, тромбинового времени, прогрессивной активности антитромбина III. Состояние фибринолитической активности оценивали по спонтанному лизису эуглобулинов плазмы крови и Хагеман-зависимому фибринолизу. Для выявления антифосфолипидных антител определяли индекс протромбинового времени с разведенным тромбопластином (1:50 и 1:500) — тест ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ). Морфологическую оценку внутрисосудистой активации тромбоцитов проводили по методу M.M. Frоjmоvik и J.G. Miltоn (1982) в модификации А.С. Шитиковой [6]. Всем женщинам до приема КПК и через 6 месяцев приема препаратов выполнено офтальмологическое обследование. Динамику клинических проявлений микроангиопатии оценивали также по результатам пробы Реберга. В начале и в конце исследования определяли микроальбуминурию. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M. Pоrta и E.М. Kоhner [16], функцию почек — в соответствии с классификацией стадий диабетической нефропатии, предложенной C.E. Mоgensen с соавторами [15]. На фоне приема КПК женщинами с СД 1 типа не было выявлено статистически достоверного изменения среднесуточной инсулинопотребности и уровня HbA1c в крови. В ходе исследования не обнаружено отрицательного влияния КПК на функцию почек. Изучение динамики клиренса эндогенного креатинина не выявило статистически достоверного изменения скорости клубочковой фильтрации при использовании КПК. Повышение экскреции с мочой альбумина не наблюдалось. Прогрессирование диабетической ретинопатии не обнаружено.
Изучение липидного спектра крови у больных СД 1 типа женщин, принимавших КПК с 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, не выявило статистически достоверных изменений через 3 и 6 месяцев приема препарата. Отмечено повышение антиатерогенных свойств крови у больных, принимавших КПК, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола. Наблюдалось увеличение содержания холестерина ЛПВП по сравнению с исходным через 6 месяцев приема препарата (1,27±0,38 и 1,69±0,49 ммоль/л соответственно; p < 0,05). Содержание холестерина ЛПВП максимально значимо коррелировало с уровнем апо А1 (r = 0,75, p < 0,05). Соотношение апо В к апо А1 через 3 и 6 месяцев приема препарата было достоверно ниже исходного (до начала приема препарата — 0,51±0,10, через 3 месяца — 0,46±0,09, и через 6 месяцев приема препарата — 0,48±0,10; p < 0,05). Очевидно, это связано с тенденцией к повышению уровня апо А1 (до начала приема препарата — 1,76±0,42 г/л, через 3 месяца — 1,92±0,47 г/л, через 6 месяцев приема препарата — 1,95±0,43 г/л) и снижению содержания апо В (до начала приема препарата — 1,04±0,28 г/л, через 3 месяца — 0,91±0,31 г/л, через 6 месяцев приема препарата — 0,88±0,26 г/л). Корреляционный анализ подтвердил значимую связь между соотношением апо В к апо А1 и содержанием апо В в крови больных СД 1 типа женщин (r = 0,56 через 3 месяца и r = 0,58 через 6 месяцев приема препарата соответственно; p < 0,05).
Прием КПК сопровождался повышением внутрисосудистой активации тромбоцитов и, в меньшей степени, изменениями в показателях гемостатического гомеостаза. Замедление исходно повышенного Хагеман-зависимого лизиса и снижение уровня фактора VII мы связываем с лучшим контролем гликемии в период исследования. При оценке внутрисосудистой активации тромбоцитов на фоне приема 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела отмечено статистически достоверное (p < 0,05) повышение суммы активных форм тромбоцитов через 3 месяца приема КПК (10,7±1,1% в начале исследования, 12,2±0,9% через 3 месяца приема препарата и 13,2±1,0% через 6 месяцев). Прием 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела сопровождался изменением внутрисосудистой активации тромбоцитов — через 3 и 6 месяцев приема препарата отмечено статистически достоверное (p < 0,05) увеличение суммы активных форм тромбоцитов (в начале исследования — 11,9±0,9%, через 3 месяца приема препарата — 13,6±1,2% и через 6 месяцев — 14,1±0,9%) и количества малых агрегатов (в начале исследования — 1,83±0,46%, через 3 месяца приема препарата — 2,28±0,36%, через 6 месяцев — 2,31±0,34). Сравнительный анализ показателей системы гемостаза у больных женщин с различным уровнем HbA1c (< 7%, і 7 < 9% и і 9%), в течение 6 месяцев принимавших КПК, не выявил статистически достоверных различий. Сопоставление степени влияния различных показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов выявило, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов, числа вовлеченных в агрегаты тромбоцитов и количества агрегатов тромбоцитов повышение уровня холестерина играет большую роль, чем HbA1c. Обнаружена прямая корреляция между уровнем общего холестерина и суммой активных форм тромбоцитов (r = 0,56, p < 0,05), числом вовлеченных в агрегаты тромбоцитов (r = 0,61, p < 0,05), количеством малых (r = 0,59, p < 0,05) и больших агрегатов тромбоцитов (r = 0,50, p < 0,05). Проведенный анализ зависимостей выявил тесную связь содержания HbA1c с числом тромбоцитов в крови (r = –0,67, p < 0,05).
Таким образом, современные КПК, содержащие дезогестрел, не вызывают у женщин с СД 1 типа достоверного повышения среднесуточной инсулинопотребности. Применение КПК, содержащих в качестве эстрогенного компонента 30 мкг этинилэстрадиола, сопровождается повышением содержания холестерина ЛПВП в крови, что можно рассматривать как антиатерогенное действие КПК. Прием низкодозированных комбинированных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа не оказывает клинически значимого влияния на показатели плазменного звена системы гемостаза и фибринолитической системы плазмы крови. В то же время, прием КПК больными СД 1 типа женщинами является вероятным фактором риска развития венозного тромбоза, в реализации которого имеют значение неудовлетворительная компенсация сахарного диабета и гиперлипидемия. Повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов у женщин с СД 1 типа при приеме КПК зависит от дозы этинилэстрадиола — препараты, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, приводят к более выраженному повышению внутрисосудистой активности тромбоцитов, чем препараты, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола. Препаратами первого выбора для женщин, больных СД 1 типа, являются КПК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола, которые оказывают минимальное влияние на показатели углеводного, липидного обмена и системы гемостаза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алипов В.И., Потин В.В., Купцов Г.Д. и соавт. Беременность и сахарный диабет // Вестн. АМН СССР. – 1989. – N№ 5. – С.43-50.
2. Баранов В.Г., Беккер С.М., Уголева С.В. Сахарный диабет и беременность (Влияние сахарного диабета на течение и исход беременности и родов) // Проблемы эндокринологии. – 1975. – Т. 21, N№ 2. – С.3-7.
3. Беккер С.М., Уголева С.В. Влияние на плод сочетания позднего токсикоза беременности и сахарного диабета // Казан. мед. журн. – 1971. – N№ 4. – С. 68-70.
4. Дедов И.И., Пищулин А.А., Анциферов М.Б., Егорова Л.Г.
Контрацептивная практика у женщин с инсулинозависимым сахарным диабетом // Проблемы репродуктологии. – 1996. – N№ 1. – С. 77-89.
5. Ланцева О.Е., Никитин С.В., Яссиевич Е.В. Контрацепция у женщин с инсулинозависимым сахарным диабетом // Вестн. Ассоц. эндокринологов Санкт-Петербурга. – 1999. – N№ 4. – С. 1-2.
6. Шитикова А.С., Каргин В.Д., Белязо О.Е. и соавт. Морфологическая оценка повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов: Методические рекомендации N№ 94/8. – СПб., 1996.
7. Baker L., Piddington R., Goldman A., Moehring J. Myoinositol and prostaglandin’s reverse the glucose inhibition of neural tube fusion in cultured mouse embryos // Diabetologia. – 1990. – Vol. 33. – P. 593-596.
8. Beaumont J.L., Carlson L.A., Cooper L.R. et al. Classification of hyperlipidaemias and hyperlipoproteinaemias // Bull. WHO. – 1970. – Vol. 43, N№ 6. – P. 891-908.
9. European Diabetes Policy Group. Guidelines for Diabetes Care: A Desktop Guide to Type I Diabetes Mellitus. – Brussel: Walter Wirtz Druck & Verlag, 1999.
10. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499-502.
11. Frojmovic M.M., Milton J.G. Human platelet size, shape, and related functions in health and disease // Physiol. Rev. – 1982. – Vol. 1. – P. 185-261.
12. Grundy S.M., Pasternak R., Greenland P. et al. Assessment of cardiovascular risk by use of multi-ple-risk-factor assessment equations. A State-ment for Healthcare Professionals from the Ame- rican Heart Association and the American College of Cardiology // Circulation. – Vol. 100 – 1999.– P. 1481-1492.
13. Kitzmiller J.L., Buchanan T.A., Kjos S. et al. Pre-conception care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions // Diabetes Care. – 1996. – Vol. 19. – P. 514-541.
14. Lowy C., Beard J.W., Goldschmidt J. Congenital malformations in babies of diabetic mothers // Diabet. Мed. – 1986. – Vol. 3. – P. 458-462.
15. Mogensen C.E., Christensen C., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis on the strage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. – 1983. – Vol. 32. – P. 64-78.
16. Porta M., Kohner E.M. Screening for diabetic retinopathy in Europe // Diabetic Med. – 1991. – Vol. 8. – P. 197-198.
17. WHO. Global burden of diabetes // Press Release WHO N№ 63, 14 September, 1998. – www.who.int/inf-pr-1998/en/pr98-63.html. – 26 August, 1999.
18. Ylinen K., Aula P., Stenman U.H. et al. Risk of minor and major fetal malformations in diabetics with high haemoglobin A1c values in early pregnancy // Br. Med. J. – 1984.– Vol. 289. – P. 345-346.