к другим новостям

Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте
 

А.В. Папаян, Ж.В. Шуцкая
 
Обобщены данные литературы о наиболее перспективных методах медикаментозной профилактики прогрессирования диабетической нефропатии в детском возрасте. Подчеркнута важная роль интенсивной инсулинотерапии, раннего применения средств патогенетической коррекции микроангиопатии почек (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, препаратов низкомолекулярного гепарина, ингибиторов простагландинов), адекватного лечения сопутствующей инфекции мочевыводящих путей. Обсуждаются возможные перспективы терапии диабетической нефропатии у детей.

До момента открытия инсулина Banting и Best в 1922 г. больные сахарным диабетом I типа погибали в основном от кетоацидоза. В <постинсулиновую> эпоху структура причин смертности коренным образом изменилась и отдаленные осложнения прочно заняли в ней лидирующие позиции. Поражение почек представляет на сегодняшний день самую серьезную угрозу для жизни больного с инсулинзависимым сахарным диабетом. По данным разных авторов, от 30 до 50% пациентов, заболевших в детском возрасте, умирают от почечной недостаточности [1], поэтому проблема профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии является чрезвычайно актуальной для детской нефрологии и диабетологии.

Цель обзора - обобщение данных о наиболее перспективных методах медикаментозной терапии, снижающих темпы прогрессирования нефроангиопатии у детей.

Современные представления о диабетической нефроангиопатии выделяют несомненную роль наследственной предрасположенности [2, 3] и метаболических нарушений в патогенезе этой патологии. Изучение вклада различных локусов в детерминацию диабетической нефроангиопатии позволило выявить несколько групп <кандидатных> генов, потенциально значимых для развития этого осложнения [4]:

I группа - гены, вовлеченные в этиологию инсулинзависимого сахарного диабета (регион гена инсулина, HLA-системы).

II группа - гены, не вовлеченные в этиологию этого заболевания.

А. Гены, детерминирующие регуляцию артериального давления.

Б. Гены, определяющие компоненты:

1 - ренин-ангиотензиновой системы (ренин, ангиотензин, ангиотензинконвертирующий энзим, рецепторы ангиотензина);

2 - транспорта катионов (Na/H антитранспорт);

3 - чувствительности к инсулину (регион инсулинового рецептора, киназы С);

4 - других систем (гаптоглобин, кинин-калликреин).

В. Гены, кодирующие компоненты гломерулярной базальной мембраны (коллаген IV типа, гепарансульфат).

Г. Гены С-локусов, вовлеченных в инсулиннезависимый метаболизм глюкозы (фермент альдоредуктазы, энзимы неферментного гликозилирования белков).

Предполагаемая полигенность, возможно, объясняет гетерогенность патоморфологии диабетической нефроангиопатии. В настоящее время по морфологическим признакам в исходе нефроангиопатии выделяют следующие виды склероза: интеркапиллярный гломерулосклероз; диффузный гломерулосклероз; артерио-артериолосклероз [5]; фокально-сегментарный гломерулосклероз [6]. Нередко у одного и того же больного имеется сочетание различных морфологических вариантов. Особое внимание обращают на облигатноассоциированное с гломерулосклерозом поражение тубулоинтерстициальной ткани [7, 8]. Патологические изменения последней часто усугубляются присоединением инфекции мочевыводящих путей.

Многокомпонентность генетической детерминации реализуется в фенотипе биохимическими сдвигами, зачастую не связанными с метаболизмом инсулина. Подобная концепция понимания генеза диабетической нефроангиопатии позволяет сделать вывод, что инсулинотерапия является необходимым, но недостаточным условием профилактики ренальных осложнений при сахарном диабете I типа и требует индивидуального подбора для каждого больного.

Опыт наблюдения больных показывает, что диабетическая нефроангиопатия чаще развивается у лиц, заболевших сахарным диабетом в детском и юношеском возрасте. Современная классификация, предложенная C. Mogensen в 1983 г. [9] позволяет диагностировать I стадию развития диабетической нефроангиопатии - гиперфункцию почек - уже через 2 года от начала основного заболевания, а появление микроальбуминурии - через 5 лет и более после дебюта сахарного диабета. Прогрессирование до стадии выраженной нефропатии происходит спустя 10 лет с момента появления первых симптомов сахарного диабета. В детском возрасте наиболее часто встречаются доклинические этапы диабетической нефроангиопатии (гиперфильтрации) [9]. Однако у детей с ранним дебютом заболевания возможно развитие выраженной нефропатии. Мы наблюдали детей и подростков с клиникой полного и неполного нефротического синдрома при инсулинзависимом сахарном диабете.

Стадийность процесса, отраженная в классификации C. Mogensen, позволяет выработать стратегию и тактику своевременной профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии у детей.

Исследования показывают выраженную ассоциацию между повышенным уровнем гликозилированного гемоглобина (HgA1c) и прогрессированием нефроангиопатии [10, 11]. Рациональная инсулинотерапия является важнейшим фактором поддержания уровня HgA1c на уровне, не превышающем 7% (при норме показателя до 6,5%), что позволяет снизить темп прогрессирования диабетической нефроангиопатии в 2-2,5 раза. Проведенное в США с 1985 по 1992 г. массовое исследование применения интенсивной инсулинотерапии уверенно доказало возможность поддержания необходимого уровня HgA1c [12].

Подобный режим подразумевает инъекции инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи и инсулина продленного действия 1-2 раза в день, что наиболее полно имитирует физиологическую инсулинемию.

Однако нельзя не отметить, что наряду с коррекцией гормональных и метаболических сдвигов, современная инсулинотерапия является дополнительным иммунизирующим фактором, вносящим свой вклад в патогенез микроангиопатий [13]. M. Polak и соавт. указывают также на наличие среди больных сахарным диабетом детей группы риска в плане неправильного подкожного введения инсулина вследствие снижения индекса массы тела [14].

Другое важнейшее направление патогенетической терапии - коррекция гемодинамических нарушений. Согласно современным представлениям, последовательность формирования гемодинамических сдвигов при нефроангиопатии характеризуется следующей периодичностью. Гипергликемия является пусковым моментом в развитии нарушений внутрипочечной гемодинамики, проявляющихся гиперфункцией почек. Позднее, ведущим патогенетическим фактором становится нарушение ауторегуляции афферентных, а затем спазм эфферентных артериол, что приводит к стойким нарушениям внутрипочечной гемодинамики [15, 16]. В последнее время большое внимание уделяется поиску эффективных средств медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений. Из таких препаратов наибольший интерес представляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл и др. Возвращаясь к вопросу генетической детерминации, отметим, что ген ангиотензинпревращающего фермента (17q23) является наиболее изученным среди других возможных кандидатов для развития диабетической нефроангиопатии. Наличие определенной структуры гена в фенотипе влечет за собой 4-кратное увеличение риска развития нефроангиопатии [4] в сравнении с больными - носителями другого генотипа, независимо от степени контроля гликемии. Весьма логично предположить, что пациенты, положительно реагирующие на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, являются носителями данного полиморфизма.

Терапевтическое действие препаратов этой группы может быть объяснено несколькими механизмами. Известно, что ангиотензин II дает вазоконстрикторный эффект, относительно более специфичный для эфферентных артериол. Блокируя образование ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы расширяют эфферентные артериолы в большей степени, чем афферентные, что приводит к снижению давления в капиллярах клубочка и снижению гиперфильтрации [17]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут непосредственно влиять на селективную проницаемость базальной мембраны, предотвращая потерю клубочками гепарансульфата [18]. Клинические испытания показывают необходимость применения препаратов этой группы на ранних стадиях развития нефроангиопатии [19] даже при отсутствии артериальной гипертензии [20]. Наиболее эффективным для лечения диабетической нефроангиопатии является каптоприл благодаря наличию в формуле сульфгидрильной группы, способствующей повышению эффективности связывания инсулина со специфическими рецепторами. По нашим, не опубликованным данным, применение капотена в лечении 12 больных в возрасте от 13 до 15 лет в стадии микроальбуминурии свидетельствует о выраженном положительном действии препарата. У всех пациентов отмечалась нормализация показателей суточной микроальбуминурии, снижение повышенной скорости клубочковой фильтрации. Своевременное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента позволяет заметно снизить темп прогрессирования нефроангиопатии, в связи с чем препараты этой группы называют "gold standard" в лечении диабетической нефроангиопатии [19].

C патофизиологической точки зрения понятно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не устраняют причину, вызывающую гиперпродукцию энзима в клетках сосудистого эндотелия. Исключительный интерес представляют исследования, свидетельствующие о глюкокортикоидрецепторной стимуляции функции генетического аппарата клеток, специализированных для биосинтеза ангиотензинпревращающего фермента [21]. Применение блокаторов глюкокортикоидных рецепторов имеет возможные перспективы в терапии диабетической нефроангиопатии, учитывая контринсулярное действие кортикостероидов.

В последние годы описаны нерениновые пути локального синтеза ангиотензина II в миокарде, головном мозге, почке [22]. В связи с этим встал вопрос о применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. В настоящее время описаны 4 типа таких рецепторов. Основные сосудистые эффекты опосредуются рецепторами I типа [23], антагонистом которых является лозартан калий (козаар). Поскольку рецепторы ангиотензина II играют важную роль в нарушении внутрипочечной гемодинамики, вполне оправдано использование козаара в стадии выраженной нефропатии, учитывая мощный гипотензивный эффект препарата [24].

Все большие усилия исследователей направлены на поиски терапевтических подходов, обеспечивающих коррекцию структурно-функциональных изменений клубочкового фильтрационного барьера. Поражение любой составляющей клубочкового фильтра (базальной мембраны, клеток эндотелия, ножек подоцитов), в силу метаболических и/или генетических причин способствует появлению протеинурии. Наиболее изученным компонентом базальной мембраны, претерпевающим патологические изменения при диабетической нефроангиопатии, является гепарансульфат. Считают, что первичные поражения клубочкового фильтра при диабетической нефроангиопатии связаны с резким снижением гепарансульфата, в результате чего мембрана утрачивает свои зарядоселективные свойства и становится проницаемой для отрицательно заряженных молекул альбумина. Deckert и соавт. выдвинули гипотезу о наличии у больных дефекта фермента N-ацетилазы, в результате чего под воздействием гипергликемии (генно-внешнесредовое взаимодействие) происходит резкое снижение его активности и, как следствие, подавление продукции гепарансульфата [4]. Известным препаратом, имеющим в своем составе гликозамин, применяемым в терапии диабетической нефроангиопатии, является гепарин [25]. Однако выраженное системное антикоагулянтное действие препарата ограничивает его применение. В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос использования и преимущества низкомолекулярного гепарина, который представляет собой фрагменты гепарина, производится путем энзиматической деполимеризации. Уменьшение длины цепи снижает сродство препарата к плазменным белкам, протеинам сосудистого матрикса, эндотелию, макрофагам, тромбоцитам. В результате низкомолекулярный гепарин имеет большую биопригодность (плазмооборот), длительный период полужизни в плазме и, главное, более предсказуемый антикоагулянтный эффект при постоянных дозах [26]. Гепарин натрий, далтепарин натрий, надропарин кальций и другие препараты, заметно не влияя на свертывающую систему крови, способны повышать содержание гепарансульфата в базальной мембране клубочка, восстанавливая селективную проницаемость почечного фильтра, и предотвращать развитие склеротических процессов в ткани почек, снижая в итоге потерю белка и замедляя темпы прогрессирования нефроангиопатии [27]. Считаем перспективным изучение применения препаратов низкомолекулярного гепарина у детей с начинающейся и выраженной нефропатией [9].

Важную роль в патогенезе диабетической нефроангиопатии играют процессы неферментного гликозилирования структурных белков базальной мембраны и мезангиума, что приводит к снижению зарядоселективности клубочкового фильтра, нарушению инфраструктуры базальной мембраны, индукции пролиферации мезангиальных клеток. Такие изменения в почках происходят достаточно рано, уже через 2-5 лет после начала сахарного диабета. В эксперименте показано влияние конечных продуктов неферментного гликозилирования белков на усиление экспрессии генов, кодирующих коллаген IV типа и ламинин, и выраженную ассоциацию между увеличением синтеза этих белков и развитием гломерулосклероза [28, 29]. Использование ингибитора образования конечных продуктов неферментного гликозилирования белков аминогуанидина способно предотвратить индукцию генной экспрессии. Данные о клиническом испытании препаратов, имеющих аналогичный механизм действия, дадут возможность широкого применения их для профилактики прогрессирования ренальных осложнений сахарного диабета.

В последние годы пристальное внимание уделяется значению измененного состояния эндотелия почечных сосудов в развитии диабетической нефроангиопатии. Эндотелий - первый слой на пути ультрафильтрации плазмы, является чрезвычайно чувствительным к гипергликемии. Будучи инсулиннезависимыми, эндотелиоциты способны утилизировать глюкозу по полиоловому пути метаболизма, ключевым ферментом которого является альдоредуктаза. В недавних исследованиях обнаружена сильная ассоциация полиморфизма альдоредуктазного гена с развитием нефроангиопатии при инсулинзависимом сахарном диабете. В связи с этим ингибиторы альдоредуктазы имеют определенные перспективы в лечении диабетической нефроангиопатии.

Дисфункция эндотелиальных клеток выражается гиперпродукцией биологически активных веществ, участвующих в процессах внутрисосудистой коагуляции (фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, тромбомодулина), а также вазоактивных факторов (эндотелина I, эндотелиального фактора релаксации, простациклина) [30] и различных факторов роста [31]. Ингибиторы синтеза эндотелина, антагонисты трансформирующего (TGFb) и других факторов роста находятся в стадии экспериментальной разработки и представляют большой перспективный интерес [32-34]. Физиология эндотелия тесно связана с тромбоцитами, активация которых происходит неизбежно при повреждении эндотелия. Дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза проявляется высокой продукцией -тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4, а также избыточным выбросом тромбоксана А2(ТхА2), простагландина, вызывающего спазм сосудов и гиперагрегацию тромбоцитов. Гиперпродукция ТхА2 - основная причина повышенного тромбообразования при сахарном диабете [35]. W. Keane и соавт. показали, что гиперхолестеринемия увеличивает продукцию ТхА2, вызывает вазоконстрикцию и, возможно, является одним из механизмов повышения проницаемости клубочкового фильтра для белков [36]. Многочисленные клинические исследования демонстрируют положительный эффект ингибиторов циклооксигеназы в лечении ранних стадий микроангиопатий при инсулинзависимом сахарном диабете [35, 37]. В эндокринологическом центре РАМН показана высокая эффективность индобуфена (ибустрин) у больных с микроальбуминурией и протеинурией, не превышающей 1 г/сут [35].

Важным моментом лечения диабетической нефроангиопатии мы считаем терапию различных форм инфекции мочевыводящих путей. Хорошо известно, что поражение почек при инсулинзависимом сахарном диабете у детей может протекать не только по типу микроангиопатии. Различные варианты течения инфекции мочевыводящих путей встречаются у больных с сахарным диабетом в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции [5]. Распространенность пиелонефрита при сахарном диабете объясняется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета [38], возможно также, что глюкоза, выводимая в большом количестве с мочой, является хорошей питательной средой для роста и развития микрофлоры в мочевыводящих путях. Сочетание нефроангиопатии и пиелонефрита крайне негативно сказывается на состоянии тубулярного аппарата почки, ухудшает состояние парциальных функций, способствует прогрессированию диабетической нефроангиопатии и развитию почечной недостаточности. Таким образом, тубулоинтерстициальная ткань является местом двойного патологического воздействия и от ее сохранности во многом зависит исход заболевания.

Лечебные мероприятия при инфекции мочевыводящих путей должны быть направлены на ликвидацию микробновоспалительного процесса в почках и мочевыводящих путях, нормализацию уродинамики, стимуляцию регенераторных процессов, повышение иммунологической реактивности организма ребенка. При определении терапевтической тактики при пиелонефрите необходим индивидуальный подход к каждому больному с учетом его возраста, степени активности, длительности заболевания, характера течения, этиологии пиелонефрита, наличия аномалий развития почек и мочевыводящих путей [39].

Этиотропные антимикробные препараты, традиционно используемые в детской нефрологии для лечения инфекции мочевыводящих путей, не имеют выраженных побочных эффектов, ограничивающих их применение больным инсулинзависимым сахарным диабетом. Однако следует помнить, что некоторые из них, в частности аминогликозиды, оксихинолины первой генерации, нитрофураны, могут вызвать тяжелые побочные явления у больных, имеющих нарушения выделительной функции почек [40].

Заключение

Обобщение современных данных отечественной и зарубежной литературы позволяет выработать общую концепцию патогенеза, согласно которой темп прогрессирования диабетической нефроангиопатии является результатом взаимодействия внутренних (факторы наследственной предрасположенности) и внешних (варианты терапевтических подходов в лечении) причин. Стратегия предупреждения раннего нефросклероза включает в себя:

1) интенсивную инсулинотерапию на всех этапах заболевания;

2) своевременное и адекватное лечение часто ассоциированной с микроангиопатией инфекции мочевыводящих путей;

3) активное назначение патогенетической терапии на доклинических стадиях диабетической нефроангиопатии у детей. При этом тактика лечебной помощи детям должна носить исключительно превентивный характер.

Перспективы профилактики прогрессирования нефроангиопатии связаны с лечением инсулинзависимого сахарного диабета на стадии образования антител к -клеткам поджелудочной железы до нарушения толерантности к глюкозе (применение цитостатиков, никотинамида) [4] и поиском новых средств патогенетической коррекции структурно-функциональных нарушений в почках.

Литература

1. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М 1989.

2. Krolewski A.S., Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patient with IDDM. Diabetologia 1996; 39: 8: 940-945.

3. Seaquist E.R., Coetz F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med 1989; 320: 1161-1165.

4. Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic susceptibility to nephropathy in IDDM: from epidemiology to molecular genetics. Diabetes 1995; 11: 4: 287-314.

5. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей. М 1990; 207-212.

6. Ishicava I., Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis. Ped Nephrol 1996; 10: 10: 374-391.

7. Golubovic E., Stefanovic V., Zivic S. Diagnosis of renal tubular dysfunction in IDDM. Spr Arh Celok Lek 1996; 124: 1: 43-44.

8. Turner G., Coates P., Warren S., Woodhead J.S., Peters J. Proximal tubular reabsorption of growth hormone and sodium/fluid in normo- and microalbuminic IDDM. Acta Diabetol 1997; 34: 1: 27- 32.

9. Mogensen C., Christensen C., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis of the stage of incipient nephropathy. Diabetes 1983; 32: 64-78.

10. Ebeling P., Koivisto V.A. Occurence and interrelationships of complications in insulin - dependent diabetes in Finland. Acta Diabetol 1997; 34: 1: 33-38.

11. Krolewski A.S., Quinn M., Laffel L.M.B., Warram J.H., Krolewski M.Glycated hemoglobin and risk of microalbuminuria in patient with IDDM. N Engl J Med 1995; 332: 1252-1255.

12. DCCT Research Group The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long term complications in IDDM. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.

13. Абугова И.А. Клинико-морфологические и гормонально-метаболические аспекты патогенеза, диагностики и лечения ранних форм диабетической нефроангиопатии у больных сахарным диабетом I типа: Дис. ... канд. мед. наук. М 1990.

14. Polak M., Benegsaszi M., Belarbi N. et al. Subcutaneous or intramuscular injections of insulin in children. Are we injecting where we think we are? Diabet Care 1996: 19: 12: 1434.

15. Rudberg S., Persson B., Dahlquist S. Increased glomerular filtration rate as a predictir of diabetic nephropathy. An 8 year prospective study. Kidney Int 1992; 41: 822-828.

16. Pediatric nephrology. Ed. Hollyday. Philadephia 1996; 576-585.

17. Шейман Дж.А. Патофизиология почки: пер. с англ. М 1997; 42.

18. Amann K., Nichols C., Torning J. et al. Effect of ramipril, nifedipin, and moxonidin on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1003-1011.

19. Jungman E. Chemoprophylaxis of diabetic nephropathyin elderly. Drug Agin 1996; 9: 6: 449-457.

20. Parving H.-H., Hommel E., Smidt U.M. Protection of kidney and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy. Br Med J 1988; 27: 1086-1091.

21. Голиков П.П. Пробл эндокринол 1977; 43: 4: 67-70.

22. Ebehardt R., Kevak R., Kang P. et al. Angiotensin II receptor blocade. An innovative approach to cardiavascular pharmacotherapy. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1023-1038.

23. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. Influence of angiotensinconverting enzyme and agniotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation 1994: 4: 698-703.

24. Bjestig M., Azngvist H., Hermansson G. et al. Declining incidence of nephropathy in diabetes mellitus. N Engl J Med 1994; 330: 15-18.

25. Лапчинская И.И. Система фибринолиза и тромботического гемостаза при диабетическом гломерулосклерозе: роль в диагностике и лечении: Диc. ... канд. мед. наук. Киев 1992.

26. Barrowcliffe T.W., Lane B. Low molecular weight heparin(s). Br J Haematol 1995; 90: 1-7.

27. Van der Pijl J.W., van der Meer F.J., Geelhed Duijvestijn P.N. et al.Danaparid sodium lowers proteinuria in diabetic nephropathy. J Am Sos Nephrol 1997; 8: 456-462.

28. Stricer L.J., Stricer G.E. Administration of AGE in vivo induces extracellular matrix gene expression. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Suppl 5: 62-65.

29. Stricer L.J., Eastmаn R.D., Stricer G.E. Diabetic nephrophathy: molecular analysis of extracellular matrix and clinical study update. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Suppl 5: 58-61.

30. Remuzzi G., Benigni A. Progression of proteinuric diabetic and nondiabetic renal disease: A possible role for renal endothelin. Kidney international 1997; 51: Suppl 58: 66-68.

31. Sharma K., Ziyadeh F.N. Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factor-beta as a key mediator. Diabetes 1995; 44: 1139-1144.

32. Yokoyama H., Deckert T. Central role of TGF-beta in diabetic nephropathy and macrovascular complicatins: a hypothesis. Diabet Med 1996; 13: 4: 313-320.

33. Fervenza F.C., Tsao T., Hoffman A.R. et al. Regional changes in intrarenal insulin-like growth factor 1 axis in diabetes. Kidney internatinal 1997; 51: 811-818.

34. Jacobs M.L., Derkx F.H., Stijnen T. et al. Effect o long-acting somatostatin analog (Somatulin) on renal hyperfiltration in patients with IDDM. Diabetes Care 1997; 20: 4: 632-636.

35. Шестакова М.В., Выхристюк С.Г., Миленская Т.М., Токмакова А.И. Тер арх 1996; 68: 10: 18-22.

36. Keane W.F., Peter J.V., Kasiske B.L. Is the aggressive managment of hyperlipidemia in nephritic syndrom mandatory? Kidn Int 1992; 42: Suppl 38: 134-141.

37. Guillause P.J., Dupuy E. Atithrombotic agent and diabetes. Benefits and recomendatins for use. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89: Suppl 11: 1557-1561.

38. Камаева О.И. Иммунологические аспекты диабетической нефропатии: Дис. ... канд. мед. наук. М 1995.

39. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Ст-Петербург 1997; 481.

40. Маркова И.В., Михайлов И.Б. Нежелательные эффекты лекарственных средств. Ст-Петербург 1995; 96-101.

41. Pozzilini P., Browne P.D., Kolb H. Meta-analisis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabet Care 1996; 19: 12: 1357.